Комбинированная терапия артериальной гипертензии
И. Е.Чазова
Отдел системных гипертензий (руководитель – доктор мед. наук И. Е.Чазова) Института клинической кардиологии им. А. Л.Мясникова (дир. - акад. РАМН, член-корр. РАН Ю. Н.Беленков) РКНПК (генеральный директор – акад. Е. И.Чазов) Минздрава РФ, Москва
Список сокращений
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
ССО – сердечно-сосудистые осложнения
Основной целью терапии пациентов с артериальной гипертензией (АГ) является снижение артериального давления (АД) и поддержание его на должном уровне. Целый ряд крупномасштабных эпидемиологических и клинических исследований, завершившихся в последние годы, подтвердил необходимость достаточно "жесткого" контроля АД для заметного снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений (ССО), в первую очередь инсульта и инфаркта миокарда, у больных гипертонией. В настоящее время согласно рекомендациям ВОЗ (1999 г.) уровень целевого АД для лиц молодого и среднего возраста, а также страдающих сахарным диабетом составляет 130/85 мм рт. ст. для лиц пожилого возраста – 140/90 мм рт. ст.
К сожалению, очень часто достигнуть такого снижения АД с помощью одного антигипертензивного препарата бывает невозможно. Считается, что монотерапия может быть эффективна не более чем у 30–50% больных с мягкой и умеренной АГ, а у пациентов с тяжелой АГ, поражением органов-мишеней, наличием сахарного диабета, признаков ССО – рассчитывать на эффективность назначения лишь одного гипотензивного препарата практически невозможно.
В крупных клинических исследованиях добиться целевого снижения АД у больных гипертонией удавалось лишь при использовании у части пациентов комбинации двух препаратов и более. В исследовании SHEP число таких больных составило 45%, MAPHY – 48,5%, STOP – 66%, СООРЕ – 93%. Необходимость назначения нескольких лекарств для достижения адекватного контроля АД была наглядно показана в исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment). В нем приняло участие около 19 тыс. пациентов с мягкой и умеренной АГ, разделенных на 3 группы в зависимости от уровня диастолического АД, которого предполагалось достигнуть: менее 90 мм рт. ст. менее 85 мм рт. ст. и менее 80 мм рт. ст.
Подбор лекарственного режима осуществляли по ступенчатой схеме: на 1-й ступени назначали антагонист кальция фелодипин в дозе 5 мг/сут, на 2-й ступени при необходимости к нему добавляли ингибитор АПФ или b - блокатор в низкой дозе, на 3-й удваивали дозу фелодипина, а на 4-й – дозу ингибитора АПФ или b - блокатора, на 5-й ступени при необходимости добавляли гидрохлортиазид.
В группе с целевым уровнем снижения диастолического АД менее 90 мм рт. ст. число пациентов, находившихся на комбинированной терапии, составило 63%, в то время как в группе с целевым уровнем менее 85 мм рт. ст. их было уже 68%, а в группе, где ставилась задача снизить диастолическое АД ниже 80 мм рт. ст. еще больше – 74%.
В рекомендациях ВОЗ (1999 г.) по диагностике и лечению АГ одним из основных принципов лечения пациентов с повышенным АД является применение комбинации антигипертензивных препаратов.
"Средние" дозы препаратов часто бывают неэффективны, и тогда перед врачом встает вопрос – продолжать увеличение дозы препарата до максимальной или к небольшой дозе первого препарата добавить второй. В последнее время в подавляющем большинстве случаев предпочтение отдается назначению комбинации антигипертензивных препаратов.
Комбинированная антигипертензивная терапия имеет целый ряд неоспоримых преимуществ. Прежде всего при назначении рациональных комбинаций происходит не механическое сложение эффективности назначаемых совместно препаратов, а потенцирование их действия. Это обусловлено тем, что различные классы гипотензивных лекарственных средств действуют на различные звенья патогенеза АГ, тем самым дополняя эффект друг друга. Рациональная комбинированная терапия приводит к компенсации контррегуляторных механизмов, которые запускаются на начальном этапе назначения гипотензивных препаратов. Установлено, что эти механизмы включаются практически всегда при назначении препаратов, снижающих АД, и приводят к уменьшению их эффективности.
Еще одним достоинством комбинированной антигипертензивной терапии является уменьшение числа побочных эффектов и улучшение переносимости лечения. Хорошо известно, что с увеличением дозы препарата происходит усиление не только его терапевтического, но и токсического действия. Поэтому лекарственное средство, назначенное в низких дозировках, значительно реже вызывает нежелательные побочные реакции, чем назначаемое в субмаксимальных и максимальных дозах. Кроме того, снижение числа побочных эффектов при грамотном подборе препаратов для совместного применения происходит из-за того, что одно из лекарств в комбинации "противостоит" побочным эффектам другого и наоборот.
И наконец, признанным считается факт, что комбинированная терапия наиболее эффективно предотвращает поражение органов-мишеней и приводит к уменьшению числа ССО у пациентов с АГ. Это показано в целом ряде работ. Например, в упоминавшемся уже исследовании НОТ фактически достигнутый уровень диастолического АД не различался между группами, составив 81,1, 83,2 и 85,2 мм рт. ст. для групп с целевым уровнем диастолического АД менее 80, менее 85 и менее 90 мм рт. ст. соответственно. Несмотря на это, наименьшая частота ССО отмечена в группе с наиболее низким целевым уровнем снижения АД, в которой, как уже было сказано, число пациентов, находившихся на приеме двух и более препаратов, было достоверно более высоким (74%).
В исследовании FACET наименьшее число ССО отмечено в группе пациентов, находившихся на комбинированной терапии амлодипином и фозиноприлом (3,7%), в то время как у пациентов, принимавших эти препараты в качестве монотерапии, ССО отмечались значительно чаще.
Таким образом, рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь хорошего гипотензивного эффекта, который сочетается с отличной переносимостью и практически абсолютной безопасностью лечения.
В связи с тем что комбинированная терапия АГ становится одним из основных направлений в терапии больных с АГ, широкое распространение получили низкодозовые фиксированные комбинации гипотензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства.
К преимуществам таких лекарственных форм относятся:
- простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов лечению;
- потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в данную комбинированную лекарственную форму;
- увеличение процента пациентов, "отвечающих " на назначение лекарственной формы, за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов;
- уменьшение частоты побочных эффектов как за счет того, что дозы входящих в состав таблетки препаратов невелики, так и за счет их взаимной нейтрализации;
- уменьшение стоимости лечения за счет того, что цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость компонентов, выписываемых отдельно.
Как уже было сказано выше, монотерапия эффективна лишь у части пациентов с мягкой и умеренной АГ, а при более тяжелом течении болезни, очевидно, лишь назначение двух и более препаратов может быть эффективным. Поэтому у таких пациентов назначение фиксированных комбинированных препаратов можно рекомендовать уже на первом этапе медикаментозного лечения. По мнению В. Materson (2001), комбинированная антигипертензивная терапия на начальном этапе лечения может быть предложена следующим категориям больных с АГ:
- со второй стадией АГ и выше (по классификации ВОЗ от 1999 г.);
- при наличии протеинурии;
- при сахарном диабете;
- при почечной недостаточности.
Следует подчеркнуть, что преимущества комбинированной терапии, заключающиеся в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов, присущи лишь так называемым рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов. К ним относятся сочетания диуретиков с b - блокаторами, диуретиков с ингибиторами АПФ (ИАПФ) или антагонистами рецепторов ангиотензина II, антагонистов кальция с ИАПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, b - блокаторов и антагонистов кальция (дигидропиридинового ряда), a - и b - блокаторов.
Диуретики и b - блокаторы
b - Блокаторы, являясь активными гипотензивными средствами, вызывают такие негативные побочные эффекты, как задержка натрия и повышение тонуса периферических сосудов. Это ослабляет антигипертензивную эффективность препаратов данного класса. Назначение диуретиков, гипотензивное действие которых связано с мочегонным и вазодилатирующим действием, позволяет усилить действие b - блокаторов, а также предотвратить или, по крайней мере, уменьшить негативные реакции, наблюдающиеся при назначении последних. b - Блокаторы в свою очередь, подавляя активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, усиливают гипотензивное действие диуретиков и уменьшают выраженность нежелательных побочных реакций, связанных с их действием. Имеются сообщения, что применение b - блокаторов препятствует развитию гипокалиемии, возникающей при применении мочегонных. Эта комбинация пользуется популярностью прежде всего из-за своей низкой стоимости. Основным ее недостатком является то, что оба компонента – b - блокаторы и диуретики – оказывают негативное влияние на липидный и углеводный обмены, а также снижают потенцию. Поэтому длительное применение подобного сочетания антигипертензивных препаратов не приветствуется. Чтобы уменьшить неблагоприятное влияние этой комбинации гипотензивных средств на обмен липидов и глюкозы, рекомендуется назначение небольших дозировок мочегонных препаратов – эквивалентных не более 6,25–12, 5 мг гидрохлортиазида.
Существуют фиксированные комбинированные лекарственные формы, содержащие b - блокатор и диуретик. Это:
- теноретик (Tenoretic) – атенолол 50 или 100 мг+хлорталидон 25 мг;
- лопрессор HGT (Lopressor HGT) – метопролол 50 или 100 мг+гидрохлортиазид 25 или 50 мг;
- корзоид (Corzide) – надолол 40 или 80 мг+бендрофлюметазид 5 мг;
- вискальдикс (Viscaldix) – пиндолол 10 мг+клопамид 5 мг;
- зиак (Ziac) – бисопролол 2,5, 5 или 10 мг+гидрохлортиазид 6,25 мг и др. Препарат зиак в ряде стран одобрен для начальной терапии АГ.
Диуретики и ИАПФ
Антигипертензивное действие ИАПФ основано в первую очередь на уменьшении продукции ангиотензина II. Поэтому наиболее выраженное гипотензивное действие они оказывают на пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензиновой системой, что было показано в целом ряде исследований. Диуретики, обладая мочегонным и вазодилатирующим действием, вызывают, наоборот, активацию системы ренин-ангиотензин, усиливая эффект ИАПФ. Совместное применение ИАПФ и мочегонных позволяет расширить круг пациентов, "отвечающих" на терапию, так как эта комбинация эффективна не только у пациентов с высокой активностью ренин-ангиотензиновой системы, но и у пациентов с нормо - и даже гипорениновой формами АГ.
Применение ИАПФ предотвращает развитие гипокалиемии, сопровождающей применение диуретиков. Кроме того, ИАПФ нейтрально влияют на липидный, углеводный и пуриновый обмен, что ослабляет неблагоприятное влияние на эти виды обмена мочегонных препаратов.
Данная комбинация антигипертензивных препаратов предназначена в первую очередь пациентам с сердечной недостаточностью, наличием гипертрофии левого желудочка, при диабетической нефропатии. Она также очень эффективна у пациентов с тяжелой АГ, у пожилых пациентов при неэффективности монотерапии ИАПФ.
ИАПФ в сочетании с небольшими дозами диуретиков выпускаются в виде фиксированных комбинированных лекарственных форм. К наиболее популярным из них относятся:
- капозид (Capozide) – каптоприл 25 или 50 мг+гидрохлортиазид 12,5 или 25 мг;
- ко-ренитек (Со-Renitec) – эналаприл 20 мг+гидрохлортиазид 12,5 мг;
- энап-Н (Enap-H) – эналаприл 10 мг+гидрохлортиазид 25 мг;
- энап-HL (Enap-HL) – эналаприл 10 мг+гидрохлортиазид 12,5 мг;
- нолипрел (Noliprel) – периндоприл 2 мг+индапамид 0,625 мг.
Последняя лекарственная форма содержит препараты в субтерапевтических дозах, что определяет ее отличную переносимость в сочетании с достаточно высокой эффективностью. Поэтому нолипрел может применяться в качестве средства для начальной терапии АГ.
Диуретики и антагонисты рецепторов ангиотензина II
По механизму антигипертензивного действия антагонисты рецепторов ангиотензина II близки к ИАПФ. Поэтому их комбинация с мочегонными средствами обладает практически теми же преимуществами, что и комбинация ИАПФ с диуретиками. Доказано, что совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и мочегонных приводит к заметному снижению АД у пациентов как с высоким, так и с низким уровнем ренина, и "ответ" на данную комбинированную терапию составляет около 80% и выше.
Фиксированные комбинированные лекарственные формы, содержащие антагонист рецепторов ангиотензина II и диуретик:
- гизаар (Hyzaar) – лозартан 50 или 100 мг+гидрохлортиазид 12,5 или 50 мг;
- авалид (Avalide ) – ирбесартан 150 или 300 мг+гидрохлортиазид 12,5 мг;
- диован НСТ (Diovan НСТ) – валсартан 80 или 160 мг+гидрохлортиазид 12,5 мг.
Антагонисты кальция и ИАПФ
Как ИАПФ, так и антагонисты кальция снижают АД за счет вазодилатации; оба класса этих антигипертензивных средств обладают и натрийуретическим действием. При этом пути, с помощью которых осуществляется гипотензивное действие ИАПФ и антагонистов кальция, кардинально различаются. Это определяет потенцирование действия препаратов данных классов при их совместном применении у больных АГ. Подобная комбинация эффективна у самого широкого круга пациентов как с высоко-, так и с низкорениновыми формами АГ. Совместное применение ИАПФ и антагонистов кальция позволяет "нейтрализовать" контррегуляторные механизмы, снижающие эффективность препаратов. Например, ИАПФ подавляют активность ренин-ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем, активация которых снижает действенность кальциевых антагонистов. В свою очередь отрицательный баланс натрия, вызываемый последними, усиливает антигипертензивную эффективность ИАПФ.
Кроме того, комбинированное назначение препаратов этих классов позволяет значительно уменьшить число побочных эффектов терапии. Показано, что такой неприятный побочный эффект дигидропиридинов, как отеки лодыжек при присоединении к лечению ИАПФ, исчезает или выраженность его значительно уменьшается, а назначение антагонистов кальция позволяет уменьшить частоту возникновения сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эффектам лечения ИАПФ.
Помимо высокой эффективности и отличной переносимости совместное применение ИАПФ и антагонистов кальция обладает еще одним важным преимуществом – выраженным органопротективным действием.
В частности, показано ренопротективное действие данной комбинации. Известно, что и ИАПФ, и антагонисты кальция (особенно недигидропиридины) обладают ренопротективными свойствами. При этом первые действуют преимущественно на эфферентные артериолы клубочков почек, в то время как последние – на афферентные сосуды. Но если дигидропиридины практически не влияют на эфферентные артериолы, то верапамил и дилтиазем вызывают вазодилатацию и приводящей, и отводящей артериолы клубочков почек. Совместное применение препаратов этих классов приводит к уменьшению клубочкового давления и экскреции альбумина, поэтому данная комбинация может быть рекомендована в первую очередь пациентам с диабетической нефропатией.
Наиболее заметным ренопротективным эффектом обладает комбинация ИАПФ и недигидропиридиновых антагонистов кальция. Например, при назначении комбинации ИАПФ трандолаприла и антагониста кальция верапамила SR в течение года у пациентов с диабетической нефропатией отмечалось достоверно большее уменьшение экскреции альбумина, чем при назначении каждого препарата в качестве монотерапии (G. Bakris и соавт. 1998). В другом исследовании больных гипертонией с сахарным диабетом I типа лечили ИАПФ цилазаприлом в сочетании с верапамилом. На фоне этой комбинированной терапии было отмечено более выраженное уменьшение экскреции альбумина, чем при назначении каждого препарата раздельно, несмотря на одинаковый антигипертензивный эффект комбинированного лечения и монотерапии (E. Kushnir и соавт. 1996).
Следует отметить, что ИАПФ и антагонисты кальция относятся к "метаболически нейтральным" антигипертензивным препаратам, что делает эту комбинацию еще более привлекательной у пациентов с нарушенным липидным, углеводным и пуриновым обменом.
К фиксированным комбинированным лекарственным формам, содержащим ИАПФ и антагонист кальция, относятся :
- лотрел (Lotrel) – беназеплил 10 или 20 мг+амлодипин 2,5 или 5 мг;
- текзем (Teczem) – эналаприл 5 мг+дилтиазем 180 мг;
- лекссель (Lexxel) – эналаприл 5 мг+фелодипин 5 мг;
- тарка (Tarka) – трандолаприл 1, 2, или 4 мг+верапамил SR 180 или 240 мг.
b - Блокаторы и антагонисты кальция
Гемодинамические эффекты b - блокаторов и антагонистов кальция дигидропиридинового ряда хорошо дополняют друг друга. b - Блокаторы уменьшают сердечный выброс, в то время как дигидропиридины, оказывая вазодилатирующее действие, наоборот, увеличивают его. Кроме того, b - блокаторы противодействуют развитию тахикардии и активации симпатической нервной системы, которые могут возникать на начальном этапе терапии антагонистами кальция дигидропиридинового ряда. Антигипертензивные эффекты этих классов гипотензивных средств аддитивны, и данная комбинация хорошо переносится. В исследовании, посвященном сравнительному изучению эффективности и безопасности комбинированного назначения атенолола и нифедипина SR и монотерапии этими препаратами, было показано, что при совместном применении препаратов значительно реже возникают тахикардия и отеки лодыжек — побочные эффекты, характерные для дигидропиридинов (N. Stanley и соавт. 1988).
Комбинация b - блокаторов и антагонистов кальция дигидропиридинового ряда показана в первую очередь больным гипертонией с ИБС, так как оба компонента данной комбинации обладают выраженными антиангинальными и антиишемическими свойствми. Кроме того, она может быть рекомендована пациентам с тяжелой АГ, рефрактерной к монотерапии.
Фиксированная комбинация, содержащая b - блокатор и антагонист кальция:
- логимакс (Logimax) – метопролол 50 или 100 мг+фелодипин 5 или 10 мг.
Логимакс представляет собой комбинацию двух современных, эффективных антигипертензивных препаратов – блокатора кальциевых каналов дигидропиридинового типа фелодипина, избирательно действующего на прекапиллярные резистивные сосуды и селективного липофильного b 1 - адреноблокатора метопролола в форме с замедленным высвобождением.
Компоненты логимакса объединены в новую уникальную систему высвобождения активного вещества, обеспечивающую 24-часовую эффективность и снижающую вероятность зависимых от максимальной концентрации препарата в плазме побочных эффектов. Во всех исследованиях по оценке логимакса измерения артериального давления проводили через 24 часа после приема препарата. Эти измерения показывают, что логимакс, принимаемый один раз в день, сохраняет свою эффективность в интервале между приемами препарата.
В 3 исследованиях (В. Dahlo f и соавт.) пациенты наблюдались в течение 1–2 лет. Данные этих наблюдений показали, что оптимальный антигипертензивный эффект терапии фелодипином/метопрололом обычно достигается на первом месяце лечения и процент пациентов, у которых удалось добиться регуляции АД, превышал 90%.
Логимакс продемонстрировал эффективность и хорошую переносимость в качестве препарата первой линии у больных с мягкой АГ в рекомендуемых начальных дозах по одной таблетке (5/50 мг) в день. При необходимости дозу можно удваивать.
Следует подчеркнуть, что использование сочетания b - блокаторов с антагонистами кальция типа верапамила чревато развитием тяжелых нарушений проводимости, особенно у пациентов с АГ и сопутствующей ИБС. В меньшей степени это присуще комбинации b - блокаторов с дилтиаземом, но и она относится к числу крайне нежелательных.
a - и b - Блокаторы
При совместном применении препараты значительно усиливают антигипертензивные эффекты друг друга, а также уменьшают выраженность побочных эффектов. Так, b - блокада тормозит развитие тахикардии, характерной для назначения a - блокаторов, а последние, в свою очередь, уменьшают повышенное сосудистое сопротивление, возникающее на фоне применения b - блокаторов. Хорошо известно, что состояние липидного и углеводного обмена среди прочих механизмов зависит от активности a - и b - рецепторов. Неблагоприятное влияние b - блокаторов на состояние обмена липидов и глюкозы уравновешивается положительным влиянием a - блoкaтopoв при их совместном применении. Наиболее известным в нашей стране препаратом, обладающим и b -, и a - блокирующими свойствами, является карведилол, зарекомендовавший себя как высокоэффективный и хорошо переносимый антигипертензивный препарат.
Другие комбинации гипотензивных препаратов
Комбинация антагонистов кальция разных классов изредка применяется для усиления гипотензивного эффекта. Сторонники подобного сочетания указывают на гетерогенность препаратов, входящих в группу антагонистов кальция, и рекомендуют сочетать кальциевые антагонисты, обладающие брадикардитическим эффектом, такие как верапамил и дилтиазем, с препаратами этой группы, не оказывающими отрицательного инотропного действия, например амлодипином или фелодипином. К сожалению, крупных исследований, в которых оценивалась бы эффективность данной комбинации, не проводилось. Тем не менее первый опыт подобной комбинированной терапии говорит о ее хорошей переносимости и высокой эффективности.
Комбинация b - блокаторов и ИАПФ до последнего времени не входила в число рациональных, так как считалось, что оба препарата действуют однонаправленно – снижают активность ренин-ангиотензиновой системы и потенцирования антигипертензивного действия при их совместном назначении не происходит. Тем не менее есть некоторые особенности действия препаратов, которые могут обусловить синергизм их гипотензивного эффекта. Так, в настоящее время доказано, что назначение ингибиторов АПФ не подавляет полностью образования ангиотензина II, так как имеются альтернативные пути образования последнего, которые активизируются при различных заболеваниях, в частности АГ. Гиперренинемия, возникающая вследствие ингибирования АПФ, может быть значительно снижена с помощью b - блокаторов, которые подавляют секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почки. Таким образом, снижается продукция ангиотензина I, субстрата для образования ангиотензина II. В свою очередь вазоконстрикция, возникающая при назначении b - блокаторов, может быть заметно уменьшена при применении ИАПФ, обладающих вазодилатирующими свойствами.
К сожалению, крупных клинических исследований, изучавших эффективность комбинации b - блокатора и ИАПФ не проводилось. Результаты же скромных по объему работ противоречивы. Staessen и соавт. (1981)изучали эффективность сочетания каптоприла (200 мг 3 раза в день) с пропранололом (80 мг 3 раза в день) или плацебо. При монотерапии каптоприлом диастолическое АД оставалось повышенным (90–114 мм рт. ст.), а дополнительное назначение пропранолола приводило к достоверному (около 10 мм рт. ст.) снижению АД, которое сочеталось со снижением частоты сердечных сокращений. В исследовании Pickering и соавт. (1982) эти результаты были подтверждены. Авторы обнаружили снижение диастолического АД в среднем на 11 мм рт. ст. при лечении каптоприлом (350 мг в день), на 9 мм рт. ст. при назначении пропранолола (144 мг в день в среднем по группе) и на 17 мм рт. ст. при комбинированном назначении препаратов.
В то же время MacGregor и соавт. (1983) не наблюдали выраженного антигипертензивного эффекта при присоединении каптоприла (150 мг 3 раза в день) к пропранололу (20–80 мг 3 раза в день). Ferguson и соавт. (1983) также не обнаружили аддитивного эффекта при назначении комбинации каптоприла с пропранололом. Совместное применение препаратов вызывало гипотензивное действие, такое же как при лечении одним пропранололом. Таким образом. если у пациентов с застойной сердечной недостаточностью необходимость применения ИАПФ в сочетании с
b - блокаторами не вызывает сомнения, у больных с АГ эта комбинация не может считаться наиболее приемлемой.
Комбинация ИАПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II используется в клинической практике крайне редко. Сторонники ее применения ссылаются на то, что назначение только ИАПФ не может обеспечить полной блокады ренин-ангиотензиновой системы, в то время как присоединение антагонистов рецепторов ангиотензина II позволяет более значимо снизить ее активность. Опыт применения данной комбинации ограничен, и первые результаты весьма неоднозначны. Кроме того, высокая цена подобной комбинации гипотензивных лекарств вряд ли будет способствовать ее широкому распространению.
К комбинациям нерациональным, при которых не происходит потенцирования антигипертензивного эффекта препаратов и/или усиливаются побочные эффекты при их совместном применении, относятся сочетания антагониста кальция и диуретика, антагониста кальция и a - блокатора, b - блокатора и препарата центрального действия.
Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при артериальной гипертензии
Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при артериальной гипертензиию (Продолжение статьи. См начало здесь >>>> )
Схема 1. Выбор стартовой терапии для целевого уровня АД
Для лечения АГ одновременно применяют ЛС различных групп с целью:
повышения эффективности терапии (в результате потенцирования действия препаратов);
снижения частоты развития побочных эффектов;
влияния на разные звенья патогенеза АГ;
снижения риска поражения органов-мишеней.
Рандомизированные исследования не выявили преимущества у какого-либо класса антигипертензивных ЛС в степени снижения АД. В то же время доказано, что уровень АД является не единственным фактором, определяющим прогноз. Поэтому при выборе антигипертензивного ЛС для начальной терапии необходимо учитывать все факторы риска, степень поражения органов-мишеней и наличие сопутствующих заболеваний. ЛС должно не только снижать АД, но и улучшать течение сопутствующего заболевания и не ухудшать качество жизни пациента. Важным является доступность ЛС для больного.
В настоящее время для лечения АГ рекомендованы пять основных классов антигипертензивных препаратов:
Диуретики.
b-адреноблокаторы (β-АБ).
Ингибиторы АПФ (иАПФ).
Антагонисты кальция (АК).
Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА).
В качестве дополнительных классов АГП для комбинированной терапии могут использоваться α-адреноблокаторы и агонисты имидозолиновых рецепторов.
Недавно зарегистрирован в России и разрешен к применению прямой ингибитор ренина алискирен – первый представитель нового класса АГП, который в исследованиях эффективно снижал АД как в виде монотерапии, так и в комбинации с тиазидными диуретиками.
При выборе АГП необходимо в первую очередь оценить эффективность, вероятность развития побочных влияний и преимущества лекарственного средства в определенной клинической ситуации (табл.2).
Рекомендации по выбору лекарственных препаратов для лечения больных АГ в зависимости от клинической ситуации
Поражение органов мишеней
ГЛЖ БРА, иАПФ, АК
Бессимптомный атеросклероз АК, иАПФ
Микроальбуминурия иАПФ, БРА
Поражение почек иАПФ, БРА
Ассоциированные клинические состояния
Предшествующий мозговой инсульт
Любые антигипертензивные препараты
Предшествующий инфаркт миокарда β-АБ, иАПФ, БРА
ИБС β-АБ, АК, иАПФ
ХСН Диуретики, β-АБ, иАПФ, БРА, антагонисты альдостерона
Мерцательная аритмия пароксизмальная иАПФ, БРА
Мерцательная аритмия постоянная β-АБ, недигидропиридиновые АК
Почечная недостаточность (протеинурия) иАПФ, БРА, петлевые диуретики
Заболевания периферических артерий АК
Особые клинические ситуации
Изолированная систолическая гипертензия (пожилых) Диуретики, АК
Метаболический синдром БРА, иАПФ, АК
Сахарный диабет БРА, иАПФ
Беременность АК, метилдопа, β-АБ
Мета-анализ плацебо-контролируемых исследований показал, что различные классы гипотензивных ЛС практически одинаково снижают риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности у больных с АГ.
ЛС перечисленных групп имеют: доказанную положительную эффективность в плане влияния на прогноз пациентов; приводят к уменьшению выраженности нарушений со стороны органов-мишеней
(ангио -, нефро - и кардиопротекторные эффекты).
Ангиопротекторный эффект заключается в:
улучшении ауторегуляции кровотока головного мозга;
замедлении атеросклеротического поражения сосудов;
замедлении/предотвращении развития гипертонической ретинопатии.
улучшении эластических свойств эндотелия;
улучшении эластических свойств магистральных артерий;
уменьшении гипертрофии гладких мышц сосудов, нормализация соотношения просвета сосуда к толщине стенки.
Кардиопротекторный эффект обусловлен:
уменьшением массы гипертрофированного миокарда;
улучшением сократительной функции миокарда;
Нефропротекторный эффект связан с:
уменьшением микро - и макроальбуминурии;
предотвращением снижения скорости клубочковой фильтрации;
улучшением почечного кровотока.
Комбинированная гипотензивная терапия является основным методом лечения АГ. Показания к ее назначению в международных рекомендациях претерпели значительную эволюцию, и на сегодняшний день в американских рекомендациях 2003 г. комбинированная терапия показана всем больным, начиная со II стадии АГ, т. е. при уровне АД ≥ 160/100 мм рт. ст. а также допускается как альтернатива монотерапии при меньших значениях АД. В предыдущих Европейских рекомендациях 2003 г. комбинированная терапия предлагалась в качестве альтернативы при I степени АГ, а начиная со II стадии – в большинстве случаев. В новых Европейских рекомендациях 2007 г. показания к назначению комбинированной терапии еще больше расширились, распространившись на пациентов с высоким и очень высоким риском и пациентов с АД выше 160/100 независимо от наличия или отсутствия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Следует подчеркнуть, что преимущества комбинированной терапии, заключающиеся в усилении антигипертензивного действия за счет потенцирования гипотензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов более эффективной защите органов-мишеней, присущи лишь так называемым рациональным комбинациям антигипертензивных ЛС. К ним относятся следующие сочетания:
диуретики и b-адреноблокаторы;
диуретики и ингибиторы АПФ;
диуретики и антагонисты рецепторов к ангиотензину II;
антагонисты кальция и ингибиторы АПФ;
антагонисты кальция и антагонисты рецепторов к ангиотензину II;
b-адреноблокаторы и антагонисты кальция (дигидропиридинового ряда).
Менее предпочтительные комбинации:
антагонист кальция и диуретик;
b - адреноблокатор и ингибитор АПФ;
Не рекомендуемые комбинации:
b - адреноблокатор и верапамил (дилтиазем).
Комбинация бета-адреноблокатора и ингибитора АПФ до последнего времени не входила в число рациональных, т. к. считалось, что оба ЛС действуют одновременно – снижают активность ренин-ангиотензиновой системы, и потенцирования антигипертензивного действия не происходит. Но есть некоторые особенности действия ЛС, которые не могут обусловить синергизм их гипотензивного эффекта. Так, в настоящее время доказано, что назначение ингибиторов АПФ не подавляет полностью образования ангиотензина II, т. к. имеются альтернативные пути образования последнего, которые активируются при различных заболеваниях, в частности, АГ. Гиперренинемия, возникающая вследствие ингибирования АПФ, может быть значительно снижена с помощью бета-адреноблокаторов, которые подавляют секрецию ренина юкстрагломерулярным аппаратом почки. Таким образом, снижается продукция ангиотензина I, субстрата для образования ангиотензина II. В свою очередь, вазоконстрикция, возникающая при назначении бета-блокаторов, может быть заметно уменьшена при применении ингибиторов АПФ, обладающих вазодилатирующими свойствами.
Вопрос комбинации трех и более препаратов еще недостаточно изучен. Однако у многих пациентов, в т. ч. у больных с рефрактерной АГ, только с помощью трех и более компонентной АГТ можно достичь целевого уровня АД. К рекомендуемым комбинациям трех ЛГП относятся: иАПФ + дигидропиридиновый АК + β-АБ; иАПФ + АК + диуретик; БРА + АК + диуретик; иАПФ + диуретик + β-АБ; БРА + диуретик + β-АБ; дигидропиридиновый АК + диуретик + β-АБ.
Продолжение статьи читайте здесь >>>>
Опасные сочетания сердечных лекарственных препаратов
Самыми распространёнными среди населения земного шара являются сердечно-сосудистые заболевания, поэтому достаточно большой процент людей принимает «сердечные» препараты, причём это, как правило, не одно лекарство, а несколько. В этом случае встаёт вопрос о безопасном их сочетании. В этой статье мы расскажем об опасных комбинациях «сердечных» препаратов.
Термин «сердечные препараты» достаточно обобщённый и неконкретный. Под это описание подходят лекарства для лечения артериальной гипертензии, стенокардии, инфаркта миокарда, кардиомиопатий, нарушений ритма сердца и проводимости и многие другие. Чтобы внести некоторую ясность, надо оговориться, что в статье пойдёт речь о наиболее широко используемых лекарственных препаратах, влияющих на работу сердца, и об их возможных сочетаниях между собой.
1. неселективные: пропранолол, карведилол, окспренолол, пиндолол, надолол.
2. селективные: атенолол, метопролол, бисопролол, небиволол, талинолол.
II . Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция):
1. недигидропиридиновые: верапамил, дилтиазем;
2. дигидропиридиновые: нифедипин, амлодипин, S-амлодипин, лерканидипин.
III. Ингибиторы АПФ: каптоприл, периндоприл, эналаприл, рамиприл, зофенаприл, фозиноприл, лизиноприл.
IV. Блокаторы рецепторов ангиотензина-II. лозартан, валсартан, кандесартан, ибресартан, телмисартан.
1. тиазидные: гидрохлортиазид, хлорталидон.
2. тиазидоподобные: индапамид.
3. петлевые диуретики: фуросемид, торасемид.
4. калий-сберегающие диуретики: спиронолактон, эплеренон.
Прим. в классификации приведены самые известные представители лекарственных препаратов. Если вы не нашли здесь свой препарат, то узнать, к какой группе он принадлежит можно, заглянув в инструкцию к нему (найти строку «фармакотерапевтическая группа»), либо в справочниках по лекарственным препаратам (Видаль, РЛС, справочник М. Д. Машковского).
Рекомендации по лечению артериальной гипертонии от 2013 г. разработанные Европейским Обществом Гипертонии и Европейским Обществом Кардиологов, установили следующие нерациональные (т. е. опасные) комбинации «сердечных» препаратов:
1. бета-адреноблокаторы + недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем). Эта комбинация является ГРУБОЙ ОШИБКОЙ со стороны врача, так как препараты обеих групп вызывают уменьшение ЧСС. При совместном назначении их суммарный эффект на показатель ЧСС настолько выражен, что могут возникнуть жизнеугрожающие состояния (вплоть до нарушения ритма сердца). Если по стечению обстоятельств пациенту возможно назначение только комбинации бета-адреноблокаторов с блокаторами кальциевых каналов, то из группы последних предпочтение отдают дигидропиридиновым препаратам (нифедипин, амлодипин, лерканидипин).
Прим. комбинация бета-адреноблокаторов и недигидропиридиновых антагонистов кальция иногда применяется для контроля желудочкового ритма при постоянной форме фибрилляции предсердий. НО! Только в этом случае!
2. Ингибитор АПФ + калий-сберегающий диуретик. К калий-сберегающим диуретикам относятся спиронолактон и эплеренон. Как и все диуретики, группа калий-сберегающих препаратов выводит из организма лишнюю жидкость, сохраняя при этом калий в крови. Ингибиторы АПФ тоже способствуют накоплению калия в организме. При сочетании препаратов обеих групп может возникнуть опасное для сердца состояние – гиперкалиемия – способное вызвать остановку сердца в диастоле. Если врач назначил вам препарат любой из этих групп, вам нужно периодически проверять уровень калия (во время подбора дозы раз в неделю, когда подобрана оптимальная доза лекарства – раз в месяц). Норма калия плазмы крови для взрослых составляет 3,5-5,1 ммоль/л.
3. Бета-адреноблокатор и лекарственные препараты центрального действия. К последней группе относятся метилдопа, клонидин, моксонидин, рилменидин. У этих групп сходные механизмы действия, клинические эффекты, и – что самое важное – побочные явления. Из-за взаимного усиления нежелательных эффектов эти две группы не применяют совместно.
4. Ингибитор АПФ и блокатор рецепторов ангиотензина-II. Ранее это сочетание лекарственных препаратов было возможным, но с 2013 г. установлено, что комбинация этих двух групп отрицательно влияет на почки, вызывая в сравнительно короткие сроки почечную недостаточность.
В тех же Рекомендациях сказано о возможных, но о менее изученных сочетаниях лекарственных препаратов. Не исключено, что когда-нибудь эти комбинации перейдут в группу рациональных или опасных. К таким сочетаниям относятся следующие:
1. Ингибитор АПФ + бета-адреноблокатор;
2. Блокатор рецепторов ангиотензина-II + бета-адреноблокатор;
3. Дигидропиридиновые антагонисты кальция + бета-адреноблокаторы.
Рациональными и максимально безопасными являются следующие комбиниции препаратов:
1. Диуретик (тиазидный) + блокатор рецепторов ангиотензина-II;
2. Диуретик (тиазидный) + антагонист кальция;
3. Диуретик (тиазидный) + ингибитор АПФ;
4. Блокатор рецепторов ангиотензина-II + антагонист кальция;
Лекарственная форма:
В 1 таблетке содержится активных веществ:
телмисартана 40 мг или 80 мг
гидрохлортиазида 12,5 мг
Вспомогательные вещества: повидон, меглумин, натрия гидроксид, сорбитол, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, железа оксид красный, натрия крахмала гликолат, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный.
Овальной формы, двояковыпуклые, двухслойные таблетки, один слой розовато-бежевого цвета, другой слой белого цвета с возможными вкраплениями розовато-бежевого цвета. На белой поверхности таблеток имеется маркировка "Н4" (таблетки 40/12,5 мг) или "Н8"(таблетки 80/12,5 мг) и логотип фирмы.
Фармакотерапевтическая группа: ангиотензина II рецепторов блокатор + диуретическое средство Код АТХ С 09 D A 07
Фармакологические свойств а
Фармакодинамика
МикардисПлюс ® представляет собой комбинацию телмисартана (антагониста рецепторов ангиотензина II) и гидрохлортиазида - тиазидного диуретика. Одновременное применение этих компонентов приводит к большему антигипертензивному эффекту, чем применение каждого из них в отдельности. Прием МикардисПлюс ® один раз в день, приводит к существенному постепенному снижению артериального давления (АД).
Телмисартан
Телмисартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT1). Обладает высоким сродством к подтипу AT1 рецепторов ангиотензина II, через которые реализуется действие ангиотензина II. Телмисартан вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан образует связь только с подтипом AT1 рецепторов ангиотензина II. Связывание носит длительный характер. Телмисартан не обладает сродством к другим рецепторам, в том числе к АТ2 рецептору и другим, менее изученным рецепторам ангиотензина. Функциональное значение этих рецепторов, а также эффект их возможной избыточной стимуляции ангиотензином II, концентрация которого увеличивается при назначении телмисартана, не изучены. Телмисартан приводит к снижению уровня альдостерона в крови. Телмисартан не блокирует ренин в крови и ионные каналы, не блокирует ангиотензинпревращающий фермент, не инактивирует брадикинин.
У людей телмисартан в дозе 80 мг полностью блокируют гипертензивный эффект ангиотензина II. Действие препарата продолжается более 24 часов, включая последние 4 часа перед приемом очередной дозы.
Начало гипотензивного действия отмечается в течение 3 часов после первого приема телмисартана. Максимальное снижение артериального давления (АД) обычно наблюдается через 4 недели после начала лечения.
У пациентов, страдающих артериальной гипертензией, телмисартан снижает систолическое и диастолическое АД, не оказывая влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС).
В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному уровню без развития синдрома «отмены».
Гидрохлортиазид
Гидрохлортиазид является тиазидным диуретиком. Тиазидные диуретики влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, непосредственно увеличивая экскрецию натрия и хлоридов (примерно в эквивалентных количествах). Диуретическое действие гидрохлортиазида приводит к уменьшению объема циркулирующей крови, увеличению активности ренина плазмы, повышению секреции альдостерона и сопровождается увеличением содержания в моче калия и бикарбонатов, а также гипокалиемией. При одновременном приеме телмисартана отмечается тенденция к прекращению потери калия, вызываемой этими диуретиками, предположительно за счет блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
После приема гидрохлортиазида диурез усиливается через 2 часа, а максимальный эффект наблюдается примерно через 4 часа. Диуретическое действие препарата сохраняется в течение приблизительно 6-12 часов.
Длительное применение гидрохлортиазида уменьшает риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них.
Максимальный антигипертензивный эффект МикардисПлюс ® обычно достигается через 4 недели после начала лечения.
Фармакокинетика
Совместное применение гидрохлорoтиазида и телмисартана не оказывает влияния на фармакокинетику каждого из компонентов препарата.
Телмисартан:
При приеме внутрь максимальные концентрации телмисартана достигаются в течение 0.5 -1.5 часа после применения. Абсолютная биодоступность телмисартана в дозах от 40 до 160 мг была 42% и 58%, соответственно. При приеме одновременно с пищей незначительно снижается биодоступность телмисартана со снижением площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) на 6% при дозе 40 мг и около 19% при дозе 160 мг. Спустя 3 часа после приема внутрь концентрация в плазме крови выравнивается, независимо от того, принимался ли препарат вместе с пищей или натощак. Фармакокинетика телмисартана при применении внутрь нелинейная при дозах 20 - 160 мг с более, чем пропорциональным увеличением плазменных концентраций (Cmax и AUC) при увеличении доз.
Гидрохлортиазид: после приема внутрь МикардисПлюс, максимальные концентрации гидрохлортиазида достигаются в течение 1-3 часов. Абсолютная биодоступность, оценивается по кумулятивной почечной экскреции гидрохлортиазида и составляет около 60%.
Телмисартан: связь с белками плазмы крови значительна (>99.5%), в основном, альбумином и альфа-1-гликопротеином. Объем распределения для телмисартана приблизительно 500 литров.
Гидрохлортиазид: 64% гидрохлортиазида связывается белками плазмы крови, а объем распределения 0.8±0.3 л/кг.
Телмисартан: Большая часть введенной дозы (>97%) выводится с желчью, а затем с калом. В незначительных количествах препарат выводится почками. Телмисартан метаболизируется путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Метаболит (ацилглюкуронид) фармакологически неактивен. Глюкуронид - основной метаболит, который определяется только у людей.
Общий плазменный клиренс составляет более 1500 мл/мин. Период полувыведения (Т 1/2) составляет более 20 часов.
Гидрохлорoтиазид не метаболизируется в организме человека и выводится почками практически в неизмененном виде. Около 60% дозы принятой внутрь элиминируется в течение 48 часов. Почечный клиренс около 250 - 300 мл/мин. Т ½ гидрохлорoтиазида 10-15 часов.
Наблюдается разница в плазменных концентрациях у мужчин и женщин. У женщин концентрация телмисартана в плазме в 2-3 раза выше, чем у мужчин, также у женщин имеется тенденция к увеличению в плазме концентраций гидрохлортиазида. Тем не менее, усиления гипотензивного эффекта при этом у женщин не наблюдается.
Пожилые пациенты
Фармакокинетические показатели телмисартана не отличаются значительно у пациентов молодого и пожилого возраста.
Пациенты с почечной недостаточностью
Почечная экскреция не влияет на клиренс телмисартана. Основываясь на уровне экскреции у пациентов с легкой до средней степени нарушения функции почек (клиренс креатинина 30-60 мл/мин, среднее 50 мл/мин), какой-либо коррекции режима дозирования не требуется.
Телмисартан не удаляется при диализе. У пациентов с нарушенной функцией почек скорость выведения гидрохлортиазида снижена.
Исследования, проведенные с участием пациентов с клиренсом креатинина 90 мл/мин, показали, что Т ½ гидрохлортиазида увеличивается. У пациентов со сниженной функцией почек Т ½ около 34 часов.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Исследования фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью показали увеличение абсолютной биодоступности практически до 100%. При печеночной недостаточности период полувыведения не изменяется.
Препарат проникает через плацентарный барьер и определяется в крови пуповины.
Показания к применению
Артериальная гипертензия (в случае неэффективности телмисартана или гидрохлортиазида в виде монотерапии).
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к препарату или другим производным сульфонамидов;
- Беременность (II и III триместр) и период лактации;
- Холестаз и обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
- Выраженные нарушения функции печени;
- Выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
- Гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия;
- Наследственная непереносимость фруктозы (содержит сорбитол);
- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)
С осторожностью: нарушение функции печени или прогрессирующие заболевания печени; двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; нарушение функции почек; состояние после трансплантации почек; уменьшение объема циркулирующий крови вследствие предшествующей диуретической терапии, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты; хроническая сердечная недотаточность; стеноз аортального и митрального клапана; обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия; сахарный диабет; ишемическая болезнь сердца; системная красная волчанка; подагра.
Беременность и период лактации
Телмисартан не обладает тератогенным действием, но оказывает фетотоксическое действие. Поэтому в качестве меры предосторожности, МикардисПлюс ® не следует применять во время I триместра беременности. В случае планирующейся беременности следует заменить МикардисПлюс ® препаратами, разрешенными к применению во время беременности. Если беременность установлена, следует немедленно прекратить прием препарата.
Во II и III триместре применение препарата может вызывать электролитные нарушения у плода, а также, возможно, и другие нарушения, которые известны у взрослых. Сообщалось о развитии неонатальной тромбоцитопении, желтухи (у плода или у новорожденного) в случае приема матерью тиазидных диуретических средств. Поэтому препарат противопоказан во II и III триместре беременности.
Пока не известно, проникает ли телмисартан в грудное молоко, тиазидные диуретики проникают в грудное молоко и могут ингибировать лактацию. Поэтому МикардисПлюс противопоказан в период кормления грудью.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи. МикардисПлюс ® необходимо принимать 1 раз в день.
- МикардисПлюс ® 40/12,5 мг может назначаться пациентам, у которых применение Микардиса ® в дозе 40 мг или гидрохлортиазида не приводит к адекватному контролю АД.
- МикардисПлюс ® 80/12,5 мг может назначаться пациентам, у которых применение Микардиса ® в дозе 80 мг или МикардисПлюс ® 40/12,5 мг не приводит к адекватному контролю АД.
Нарушения функции почек
Имеющийся ограниченный опыт применения МикардисПлюс ® у пациентов с небольшими или умеренно выраженными нарушениями функции почек не требует изменений дозы препарата в этих случаях. У таких пациентов следует контролировать функцию почек.
Нарушения функции печени.
У пациентов с небольшими или умеренными нарушениями функции печени МикардисПлюс ® не следует применять в дозе более 40/12,5 мг в день.
Побочное действие
- Ожидающиеся на основании опыта применения телмисартана
- Ожидающиеся на основании опыта применения гидрохлортиазида
Метаболические нарушения
Со стороны системы кроветворения
Со стороны мочевыделительной системы
Инфекции мочевыделительной системы, интерстициальный нефрит 2. нарушение функции почек 2. глюкозурия 2
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Аллергические реакции
Нарушения остроты зрения 1. транзиторная нечеткость зрения 2. ксантопсия 2. вертиго.
Нарушения со стороны репродуктивной системы Снижение потенции
Лабораторные показатели
Снижение гемоглобина 1. увеличение уровня мочевой кислоты 1. креатинина 1. ферментов печени 1. триглицеридов 2
Гриппоподобные симптомы, лихорадка 2. усиление потоотделения 1
Применение тиазидных диуретических средств может нарушать толерантность к глюкозе.
Передозировка
Наиболее вероятными симптомами передозировки телмисартана могут быть выраженное снижение АД, тахикардия и/или брадикардия.
Передозировка гидрохлортиазида сопровождается потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и обезвоживанием, возникающими вследствие массивного диуреза. Наиболее частыми признаками и симптомами передозировки гидрохлортиазида являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к спазмам мышц и/или усиливать аритмии сердца, вызываемые одновременным применением сердечных гликозидов или некоторых антиаритмических препаратов.
Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия, характер которых зависят от времени, прошедшего с момента приема препарата, и от степени тяжести симптомов. Рекомендуется вызвать рвоту и/или провести промывание желудка, назначить активированный уголь. Необходим частый контроль электролитов и креатинина в сыворотке крови. В случае развития артериальной гипотензии, пациента следует уложить на спину и быстро провести терапию, направленную на замещение электролитов и объема циркулирующей крови.
Телмисартан не удаляется с помощью гемодиализа. Степень удаления гидрохлортиазида при проведении гемодиализа не установлена.
Взаимодействия с другими лекарственными средствами
При одновременном применении лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II в редких случаях отмечалось повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление токсических явлений. Кроме того, применение тиазидов снижает клиренс лития. Поэтому одновременное применение препаратов лития и МикардисПлюс ® допускается только при условии тщательного медицинского наблюдения; рекомендуется контроль уровня лития в сыворотке крови.
Гипокалиемический эффект гидрохлортиазида компенсируется калийсберегающии эффектом телмисартана. Однако, гипокалиемический эффект гидрохлортиазида может усиливаться другими лекарственными средствами, которые приводят к выведению калия и к гипокалиемии (например, другими диуретиками, выводящими калий; слабительными средствами; кортикостероидами; АКТГ; амфотерицином; карбеноксолоном; пенициллином G (натриевая соль), салициловой кислотой и ее производными).
Одновременное использование калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, других средств, способных повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарина натрия), или замена поваренной соли солями калия, могут, напротив, приводить к гиперкалиемии.
В тех случаях, когда МикардисПлюс ® применяется совместно с препаратами, действие которых меняется при снижении содержания калия в крови (например, сердечными гликозидами, антиаритмическими препаратами и препаратами, способными вызывать нарушения ритма сердца типа «пируэт»), рекомендуется периодический контроль уровня калия в плазме крови.
Телмисартан может усиливать гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов.
В фармакокинетических исследованиях были изучены такие препараты, как дигоксин, варфарин, гидрохлортиазид, глибенкламид, ибупрофен, парацетамол, симвастатин и амлодипин. Поскольку выявлено 20%-ое увеличение медианы базальных концентраций дигоксина (в одном случае повышение концентрации достигло 39%), следует учитывать, что может потребоваться контроль концентраций дигоксина в плазме крови.
Взаимодействовать с тиазидными диуретиками могут следующие препараты (в случае одновременного применения):
- алкоголь, барбитураты или наркотические средства (риск ортостатической гипотензии);
- гипогликемические средства (как пероральные гипогликемические, так и инсулин): может потребоваться изменение доз противодиабетических препаратов;
- метформин: при одновременном применении гидрохлортиазида существует риск развития лактоацидоза;
- холестирамин и холестипол: в присутствии анионных обменных смол нарушается всасывание гидрохлортиазида;
- сердечные гликозиды: гипокалиемия или гипомагниемия, вызываемые тиазидными диуретиками, способствует развитию «дигиталисных» аритмий;
- нестероидные противовоспалительные препараты: уменьшают диуретическое, натрийуретическое и антигипертензивное действие тиазидных мочегонных средств у некоторых пациентов;
- прессорные амины (например, норадреналин): возможно ослабление эффекта прессорных аминов;
- недеполяризующие мышечные релаксанты (например, тубокурарин): гидрохлортиазид может усиливать эффект мышечных недеполяризующих мышечных релаксантов;
- препараты, применяющиеся для лечения подагры: могут потребоваться изменения дозирования урикозурических препаратов, поскольку гидрохлортиазид способен повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Применение тиазидных диуретиков может увеличивать частоту реакций гиперчувствительности на аллопуринол;
- соли кальция: тиазидные диуретики могут повышать уровень кальция в сыворотке крови вследствие уменьшения его экскреции.
Тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемию, вызываемую бета-адреноблокаторами и диазоксидом. Антихоли нергические препараты (например, атропин, биперидин) могут, уменьшая перистальтику желудка и кишечника, увеличивать биодоступность тиазидных диуретиков.
Препарат может увеличивать риск нежелательных эффектов, вызываемых амантадином, уменьшать почечную экскрецию цитотоксических препаратов (например, циклофосфамида, метотрексата) и усиливать их миелосупрессивное действие.
Применение вместе с МикардисПлюс ® калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или замена поваренной соли солями калия должны осуществляться с осторожностью.
Особые указания
Нарушения функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени МикардисПлюс ® должен применяться с осторожностью, поскольку даже небольшие изменения водно-электролитного баланса могут способствовать развитию печеночной комы.
Реноваскулярная гипертензия
У пациентов с двухсторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки при использовании лекарственных препаратов, влияющих на систему ренин-ангиотензин-альдостерон, повышается риск развития выраженной артериальной гипотензии и почечной недостаточности.
Нарушения функции почек и состояние после пересадки почки
Опыта применения МикардисПлюс ® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или у пациентов после трансплантации почки не имеется. Поскольку опыт применения МикардисПлюс ® у пациентов с небольшими и умеренными нарушениями функции почек невелик, в таких случаях рекомендуется периодическое определение уровней калия, креатинина в сыворотке крови. Применение тиазидных диуретических средств у пациентов с нарушениями функции почек может приводить к азотемии. Рекомендуется периодический контроль функции почек.
Снижение объема циркулирующей крови
У пациентов с уменьшенным объемом циркулирующей крови и/или гипонатриемией, возникших вследствие массивной диуретической терапии, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты, может развиваться клинически выраженная артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата. Перед началом применения МикардисПлюс ® необходима коррекция этих нарушений.
Другие состояния, способствующие повышению активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон
В тех случаях, когда тонус сосудов и функция почек в значительной степени зависят от активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон (например, у пациентов с выраженной хронической сердечной недостаточностью или сопутствующими заболеваниями почек, в том числе стенозом почечной артерии), Применение лекарственных препаратов, которые влияют на состояние этой системы, может сопровождаться развитием острой артериальной гипотензии, гиперазотемии, олигоурии или, в редких случаях, острой почечной недостаточности.
Первичный альдостеронизм
У пациентов с первичным альдостеронизмом антигипертензивные препараты, механизм действия которых состоит в ингибировании активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон, обычно неэффективны. В таких случаях назначение МикардисПлюс ® не рекомендуется.
Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия
У пациентов с аортальным или митральным стенозом или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией применение МикардисПлюс ® (как и других вазодилататоров) требует особой осторожности.
Влияние на метаболизм и функцию эндокринных желез
У пациентов с сахарным диабетом могут потребоваться изменения дозирования инсулина или пероральных гипогликемических средств. Во время проведения терапии тиазидами может манифестировать латентная форма сахарного диабета.
В некоторых случаях при применении тиазидных диуретических средств возможно развитие гиперурикемии и подагры.
Нарушения электролитного баланса
При использовании МикардисПлюс ®. как и в каждом случае применения диуретической терапии, необходимо периодическое определение уровня электролитов в сыворотке крови.
Тиазидные мочегонные средства, в том числе гидрохлортиазид, могут вызывать нарушения электролитного баланса и ксилотно-основного состояния (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Признаками, настораживающими в отношении этих нарушений, являются сухость во рту, жажда, общая слабость, вялость, сонливость, чувство беспокойства, миалгии или судорожные подергивания икроножных мышц (крампи), мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и такие желудочно-кишечные расстройства, как тошнота или рвота.
При использовании тиазидных мочегонных может развиться гипокалиемия, но одновременно применяющийся телмисартан, способен уменьшить это нарушение. Риск гипокалиемии наиболее велик у пациентов с циррозом печени, при усиленном диурезе, при неадекватном пероральном возмещении электролитов, а также в случае одновременного применения кортикостероидов или АКТГ. Телмисартан, входящий в состав МикардисПлюс ®. наоборот, может привести к гиперкалиемии вследствие антагонизма к рецепторам ангиотензина II (подтип AT1). Хотя при использовании МикардисПлюс ®. клинически значимая гиперкалиемия не была зарегистрирована, следует принимать во внимание, что к факторам риска ее развития относятся почечная и/или сердечная недостаточность и сахарный диабет.
Данных о том, что МикардисПлюс ® может уменьшать или предотвращать гипонатриемию, вызываемую мочегонными препаратами, не имеется. Дефицит хлоридов обычно невелик и лечения не требует.
Тиазидные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция и вызывать (при отсутствии известных нарушений метаболизма этого иона) преходящее и небольшое повышение уровня кальция в сыворотке крови. Более значительная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Перед определением функции паращитовидных желез тиазидные диуретики должны отменяться.
Показано, что тиазидные диуретики увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.
Другие предостережения
У пациентов с ишемической кардиопатией или ишемической болезнью сердца любой антигипертензивный препарат в случае чрезмерного снижения АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.
Рекомендуемая суточная доза МикардисПлюс 40/12.5 или 80/12.5 содержит 169 или 338 мг сорбитола соответственно. Поэтому препарат противопоказан пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (см. раздел «Противопоказания»).
Предостережения общего характера
Могут возникать реакции гиперчувствительности на гидрохлортиазид, особенно у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе.
Имеются сообщения о развитии системной красной волчанки при использовании тиазидных диуретиков.
МикардисПлюс ® может, при необходимости, применяться совместно с другим антигипертензивным препаратом.
При совместном применении с МикардисПлюс ® калийсодержащих диуретиков, слабительных средств, кортикостероидов, АКТГ, амфотерицина, карбеноксолона, пенициллина G (натриевая соль), салициловой кислотой и ее производных, рекомендуется регулярный контроль содержания калия в плазме крови.
При совместном применении МикардисПлюс ® и калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, других средств, способных повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарина натрия), или при замене поваренной соли солями калия, рекомендуется регулярный контроль уровня калия в плазме крови.
Если требуется использовать препараты кальция, следует регулярно контролировать концентрацию кальция в крови и, если необходимо, изменять дозу этих препаратов.
Влияние на способность управлять автомобилем и машинным оборудованием
Специального исследования влияния препарата на способность управлять автомобилем и машинным оборудованием не проводились. Однако при управлении автомобилем и машинным оборудованием следует помнить о возможности развития головокружения и сонливости при применении препаратов используемых для лечения артериальной гипертензии.
Форма выпуска
Таблетки 40/12,5 мг и 80/12,5 мг.
Упаковки по 14, 28, 56 или 98 таблеток.
По 7 таблеток в блистер из полиамид/алюминий/ПВХ; по 2, 4, 8 или 14 блистеров с инструкцией по применению в картонную пачку.
Условия хранения
Список Б. При температуре не выше 25°С, в защищенном от влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.
Когда дети в возрасте до 3 лет начинают регулярно сосать пальцы, теребить волосы, грызть ногти, постоянно трогать половые органы — все это относится именно к вредным привычкам, с которыми родителям так или иначе придется вести борьбу.
Если ребенок грызет ногти, постоянно сосет пальцы или язык. значит, необходимо в первую очередь обратить внимание на время перед сном — ведь именно в такие моменты привычка обычно появляется и укореняется. Для того, чтобы у малыша не было тяги к такому «самоуспокоению», желательно общаться с ним ежедневно перед сном хотя бы в течение часа: это могут быть какие-то спокойные игры или совместное чтение книги — главное, чтобы ребенок чувствовал себя нужным и интересным, видел родительское внимание и чувствовал любовь.
1. Если ребенок начал курить в возрасте пятнадцати лет, то продолжительность его жизни уменьшается больше чем на восемь лет. Кто начал курить до пятнадцати, те в пять раз чаще умирают от рака, чем курильщики, начавшие курить после двадцати пяти лет.